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FLAVONOIDI

I flavonoidi sono dei composti polifenolici che possiedono 15 atomi di carbonio, derivano dal flavone e tutti condividono certe proprietà. Sono principalmente idrosolubili, sono di solito presenti nella pianta come glicosidi e nella stessa pianta un aglicone flavonoidico può esistere in combinazione con diversi zuccheri.

La struttura chimica dei flavonoidi deriva dal corpo C15 del flavone ed è basata su uno scheletro con un anello a cromano che porta un secondo anello aromatico B in posizione 2, 3 o 4

In pochi casi l'anello eterociclico a 6 atomi a si trova in forma isomerica aperta oppure viene rimpiazzato da un anello a 5 atomi come nel caso degli auroni (2-benzil-cumarone). Il ponte ossigeno che coinvolge il carbonio centrale (C2) della catena 3C si trova solo in un numero limitato di casi, quando l'anello eterociclico risultante è del tipo furano.

La struttura di base dei flavonoidi si origina da due fonti: l'anello A si forma a partire da tre unità di acetato attraverso il percorso dell'acido mevalonico, e presenta il tipico schema di idrossilazione nelle posizioni 5 e 7.L'anello B si ottiene a partire da un'unità fenilpropanica attraverso il percorso dell'acido shichimico e presenta solitamente uno schema di idrossilazione 4', 3'4' o 3'4'5'.
Differiscono da altre sostanze fenoliche per il grado d'ossidazione dell'anello piranico centrale.

Per molti anni l'importanza di questi composti è stata sottovalutata dai farmacologi che li hanno spesso considerati come metaboliti secondari senza grande utilità. In realtà essi possiedono molte attività farmacologiche interessanti.


I flavonoidi costituiscono una delle classi di composti più caratteristiche nelle piante superiori. Molti flavonoidi sono facilmente riconoscibili come pigmenti floreali nella maggior parte delle angiosperme. D'altro canto la loro distribuzione non è limitata ai fiori ma include tutte le parti della pianta, in particolare frutti e foglie.

Il loro nome deriva da flavus (= giallo) e si riferisce al ruolo che giocano come pigmenti vegetali. La colorazione che donano ai tessuti dipende dal pH. I pigmenti blu si formano per chelazione con certi ioni metallici (ad esempio Fe III o Al III).

Un gruppo specifico di flavonoidi, le antocianine, è responsabile per i colori rosso, blu e violetto di fiori e frutta ed é quindi importantissimo come mediatore dell'impollinazione. Non stupisce quindi il fatto che la varietà di sfumature di colore associata alle antocianine sia venuta aumentando attraverso il processo evolutivo.

Altrettanto importante notare come altri flavonoidi, flavoni e flavonoli, pur non essendo colorati per l'occhio umano, assorbano molto fortemente nello spettro UV e possano quindi essere visti dagli insetti. Molto spesso si ritrovano al centro dei fiori e servono come guida per l'atterraggio.

Differenti tipi di legame tra flavonoidi (ad esempio antociani) e residui glicosilici portano a derivati differenti che aumentano la gamma di colori dei fiori. La glicosilazione dei flavonoidi avrebbe anche un ulteriore significato ecologico, non meno importante, e vale a dire il controllo dalle infestazione e la difesa dagli erbivori.
Basandosi sulle loro funzioni biologiche, i flavonoidi possono essere classificati nel modo seguente

Funzione Gruppo Esempi e specie vegetali
Pigmenti floreali Antociani Cianidin-3,5-diglucoside in Rosa
Calconi Coreopsina in Coreopsis tintoria
Aurone Aureusina in Anthirrhinum majus
Flavonoidi gialli Gossipetina-7-glucoside in Gossypium
Flavoni Apigenina-7-glucoside in Bellis perennis

Pigmenti della frutta Antocianine Petunidina glucoside in Atropa belladonna
Isoflavoni Osajina in Maclura pomifera
Calconi Ocanina in Kyllingi brevifolia


Sostanze allelopatiche Chinoni Juglone in Juglans regia
Fenoli Idrochinone in Arctostaphylos
Acidi fenolcarbossilici Acido sialico in Quercus falcata
Acido idrocinnamico Acido ferulico in Adenostoma



Protezione
contro le infestazioni Chinone Juglone in Carta ovata
Tannini Gallotannino in Quercus robur
Flavonoli Glicosidi della quercitina in Gossypium


Fungicida Isoflavoni Luteone in Lupinus
Acidi fenolcarbossilici Acido protocatecuico in Allium
Diidrocaloni Floridicina in Malus pumila


Fitoalexine Stilbeni Reservatrolo in Arachis hypogaea
Fenilantreni Orchinolo in Orchis militaris
Isoflavani Vestitiolo in Lotus corniculatus
Pterocarpani Pisatina in Pisum sativum
Fenilpropanoidi Alcol coniferilico in Linum usitiltissimum
Furocumarine Psoralene in Petroselinum crispum


Il loro sapore può essere dolce o amaro e spesso la differenza strutturale è minima.
Vari sottogruppi di flavonoidi vengono classificati secondo lo schema di sostituzione dell'anello C. Sia lo stato di ossidazione dell'anello eterociclico che la posizione dell'anello B sono importanti per la classificazione.

A rigor di logica chimica non esiste una separazione netta tra flavonoidi e tannini. Il termine tannino è, infatti, un termine confuso, che specifica una funzione (astringenza) piuttosto che una caratteristica chimica o biogenetica.

Il termine è molto antico, mentre il termine flavonoide è stato creato solo negli anni '50 (anche se gli studi sui composti erano iniziati negli anni '30). In particolare i cosiddetti 'tannini condensati' fungono da vero ponte tra le due categorie.


Esempi dei maggiori sottogruppi più importanti (in neretto) e d'alcuni gruppi secondari interessanti ordinati per ordine biogenetico
Classe Numero di composti conosciuti Significato biologico (conosciuto al momento)
Antocianine 250 Pigmenti rossi e blu
Calconi 60 Pigmenti gialli
Auroni 20 Pigmenti gialli
Flavoni 350 Pigmenti color crema dei fiori
Flavonoli 350 Repellenti nelle foglie
Diidrocalconi 10 Alcuni sono amari
Proantocanidine 50 Sostanze astringenti
Catechine 40 Alcuni hanno proprietà simili ai tannini
Biflavonoidi ? 65 ?
Isoflavonoidi 15 Effetto estrogenico, tossici per i funghi

Vediamo le classi di flavonoidi in maggior dettaglio.
1. Flavoni.
Distribuzione molto ampia in tutto il mondo vegetale, generalmente in famiglie erbacee come Lamiaceae, Apiaceae e Asteraceae. Ecco la struttura di base di un flavone.


L'apigenina (Apium graveolens, Petroselinum crispum) e la luteolina (Equisetum arvense) sono particolarmente comuni nelle foglie, ma si trovano anche in radici, corteccia e fiori.
L'apigenina è un flavone con gruppi -OH aggiunti alle posizioni 5, 7 e 4'

2. Isoflavoni.
In contrasto con la maggior parte degli altri flavonoidi, gli isoflavoni sono tutti incolori e hanno una distribuzione tassonomica piuttosto limitata, sono presenti esclusivamente nelle Leguminosae ed Iridaceae, e in particolare sono concentrati quasi totalmente nelle Papilionideae (una sottofamiglia delle Leguminosae).
Sono molto simili ai flavoni a parte il fatto che l'anello B è nella posizione 3 dell'anello C, piuttosto che nella posizione 2 come nei flavoni:

E' stato dimostrato che l'acetato da origine all'anello A e che la fenilalanina, il cinnamato e i suoi derivati vengono incorporati nell'anello B e in C-2, -3 e -4 dell'anello eterociclico. Dato che calconi e flavanoni sono precursori efficienti degli isoflavonidi, la migrazione arilica dell'anello B dalla posizione 2 o beta alla posizione 3 o alfa del precursore fenilpropanoide deve avvenire dopo la formazione dello scheletro di base C15. Genisteina, daidzeina e cumestrolo (Trifolium pratense) sono deboli agenti estrogenici, mentre il rotenone è un insetticida naturale; i cumestani sono delle fitoalexine, in altre parole delle sostanze prodotte dalla pianta come risposta ad un attacco batterico.


3. Flavanoni.
Togliendo alla struttura tipica del flavone il doppio legale tra C2 e C3 otteniamo un flavanone. Distribuzione molto limitata. Sono isomeri dei calconi, ma a differenza di questi non si trovano così spesso accompagnati dai propri isomeri.

Tipici esempi sono i composti amari e solubili presenti nell'epicarpo dei frutti del genere Citrus sotto forma di glicosidi: esperitina (aglicone) ed esperidina (glicoside) nell'arancia; la naringina del pompelmo e l'esperidina (eriodictiolo + metileriodictiolo) dell'arancia.

4. Calconi.
Pigmenti gialli dalla distribuzione limitata, presenti soprattutto nelle Asteraceae. Spesso si trovano in natura insieme ai propri isomeri (flavanoni). Sono rari appunto per la loro tendenza all'isomerizzazione. Derivano da tre acetati e dall'acido cinnamico.

5. Flavonoli.
Distribuiti molto ampiamente nel regno vegetale, generalmente in angiosperme lignificate. La quercetina e il quercitolo (aglicone della rutina) sono presenti in Ruta graveolens, Fagopyrum esculentum, Sambucus nigra e moltissime altre piante; il kampferolo si trova in Sambucus nigra, Cassia senna, Equisetum arvense, Lamium album, Polygonum bistorta, ecc.


6. Flavan-3,4-dioli.
La polimerizzazione di questi dioli produce i cosiddetti 'tannini condensati'. Essi sono anche all'origine delle catechine e probabilmente si polimerizzano con esse per dare le proantocianidine.

7. Antocianine
Le antocianine sono il gruppo di sostanze coloranti più importante e vasto nel mondo vegetale. Sono dei pigmenti idrosolubili responsabili per quasi tutte le colorazioni blu, rosse, violette, mauve, rosa e viola di petali, foglie e frutti delle piante superiori.
Insieme alla clorofilla, le antocianine formano il gruppo più importante di pigmenti vegetali visibili all'occhio umano. Costituiscono una vasta famiglia di composti coloranti e si trovano in moltissime combinazioni in praticamente tutte le parti della maggior parte delle piante superiori. Sono di grande importanza economica come pigmenti della frutta e sono così utilizzati per colorare succhi di frutta, vini ed altre bevande.
In un solo Ordine vegetale le antocianidine non sono responsabili per la colorazione delle strutture della pianta, nelle Centrospermae (a parte la Famiglia delle Cariophyllaceae), dove sono sostituite dalle betacianine, derivate dall'aminoacido aromatico 3,4-diidrossifenilalanina. Un'esempio di pianta comune appartenente a questo ordine è la Beta vulgaris, la rapa rossa, che contiene betanina.
Le antocianine sono basate sulla struttura aromatica della cianidina, dalla quale si formano per addizione o sottrazione di gruppi idrossi (delfinidina; pelargonidina), per metilazione (peonidina) o per glicosilazione (cianidin-3-glucoside). Sono quasi sempre presenti come glicosidi, e quando sono idrolizzate si ottengono sei diverse antocianidine. Alcune antocianidine (delfinidina, cianidina e pelarginidina) si formano anche a partire da tannini polimerici incolori: le proantocianidine o flavonali o 'tannini condensati'. Questi composti si formano dalla condensazione di catechine singole e flavan-3,4-dioli in dimeri e quindi oligomeri con legami C-C (4-8 oppure 6-8), detti appunto procianidi oligomeriche (OPC) in altre parole oligomeri delle catechine e dei flavan-3,4-dioli, con peso molecolare di 1000-3000.

Le caratteristiche di questo gruppo sono:
o Non sono facilmente idrolizzabili. Si decompongono in condizioni alcoliche acide dando i pigmenti rossi detti flobafeni
o Hanno la struttura di un flavan-3-olo polimerico. Contengono unità di catechina monomeriche (epicatechina - EC), di solito da 2 a 8.
o Come visto nel capitolo sui flavonoidi, EC e derivati sono fino a 20 volte più antiossidanti dell'alfa-tocoferolo e agiscono in maniera sinergica anche con acido ascorbico. Abbassano la pressione arteriosa, riducono l'aggregazione piastrinica, possono aiutare a ridurre i rischi di danni alle coronarie e sono antivirali e antibatterici.
o Gli OPC possiedono proprietà antitumorali, sono angioprotettivi e prevengono il danno da radicali liberi.


Nota sulla nomenclatura
La distinzione tra le due classi dei flavonoidi e dei tannini è abbastanza sfumata, in particolare per quanto riguarda i cosiddetti 'tannini condensati'.
La ragione di questa confusione sta in parte in un problema di nomenclatura. Il termine tannino è molto antico, e descrive un gruppo di sostanze con funzionalità paragonabile (sono astringenti a livello macroscopico), mentre il termine flavonoide è moderno (è stato introdotto nei primi anni '50) e descrive un gruppo di sostanze con struttura chimica e percorso biogenetico simile. Fino dagli anno 60 si è iniziato a capire che il termine 'tannino' aveva poco significato, anche se l'uso lo aveva reso in concreto non sostituibile nel linguaggio comune.
In realtà si può guardare ai termini flavonoidi - antocianidi - tannini condensati - tannini idrolizzabili come ai termini di una successione di composti polifenolici a crescente complessità. I tannini non sono altro che composti polifenolici ad alto peso molecolare che precipitano le proteine, solitamente in presenza di proantocianidine (tannini condensati).
Per fare un esempio pratico, il vino rosso e il vino bianco contengono gli stessi livelli di 'tannini' provenienti dal succo dell'uva, ma il vino rosso contiene maggiori livelli di proantocianidine provenienti dalla buccia. Le proantocianidine solubilizzano i 'tannini' e danno origine alla sensazione d'astringenza, sensazione che ci avverte che il vino sta legando le proteine all'interno della cavità orale.
Quindi l'effetto astringenza è dato dalla combinazione di fenoli ad alto peso molecolare con fenoli a basso peso molecolare. In effetti, se poi pensiamo all'azione dei flavonoidi, questa non è che un'astringenza a livello microscopico, un'affinità per le proteine, chimicamente quasi identica all'astringenza macroscopica dei tannini. La differenza sembra essere più che altro di dimensioni e di tipo di legami con altre molecole: i flavonoidi sono di solito presenti sotto forma di glicosidi, i tannini no.
Se però le differenze a livello strutturale sembrano più quantitative che qualitative, dal punto di vista farmacologico esistono differenze importanti, soprattutto per i tannini idrolizzabili.

8. Flavanoli
Il flavan-3-ol porta un gruppo -OH in posizione 3 dello scheletro classico dei flavani. I flavan-3-oli sono le sottounità delle proantocianidine. La loro struttura è molto simile a quella delle antocianidine, a parte il fatto che l'atomo d'ossigeno non porta una carica positiva e non vi sono doppi legami

9. Catechine.
Sono importanti più che altro come blocchi per la costruzione d'altre molecole, in particolare le proantocianidine, che formano reagendo con i flavan dioli.

10. Pro(anto)cianidine.
Questi composti sono polimeri ad alto peso molecolare che si formano dalla condensazione ossidativa dell'unità monomerica flavan-3-olo ( (+)catechina ed (-) epicatechina) con i flavan-3,4-dioli, prima in dimeri e successivamente in oligomeri; la condensazione avviene tra il carbonio C-4 dell'eterociclo e i carboni C-6 o C-8 degli anelli A e B (Bravo 1998).Le procianidine B1-B4, caratterizzate dal legame C4-C8, sono i dimeri più comuni, a volte accompagnati dagli isomeri corrispondenti a legame C4-C6 (procianidine B5-B8) (Bombardelli E, Morazzoni 1995). Vengono anche denominate proantocianidine perché se vengono lise con trattamento acido danno origine ad antocianidine come la cianidina. Ci si riferisce a questi composti anche con il termine di 'tannini condensati'.
Le proantocianidine oligomeriche (OPCs- Oligomeric proanthocyanidins) sono polimeri a catena corta idrosolubili. Il vino rosso contiene molte proantocianidine complesse (estratte dalla buccia del frutto e dai semi di Vitis vinifera); altre piante ricche in proantocianidine sono mirtilli, ribes, more, lamponi, sambuco, fragole e altre piante colorate di rosso/blu/viola.

Alcune delle proantocianidine più complesse contengono sottounità collegate in entrambe le maniere. Alcuni fitochimici credono che le molecole più grandi presenti in sostanze complesse come i vini rossi invecchiati possano essere composte da 50 o più di queste sottounità.
Ad un simposio intitolato "Free Radicals in Biotechnology and Medicine" (Radicali liberi in medicina e biotecnologia) tenutosi a Londra nel 1990, fu riportato che l'esterificazione della (-)-epicatechina e della procianidina B2 da parte dell'acido gallico aumenta la loro abilità di scavengers per i radicali liberi. Un'altra informazione riguardava la maggior abilità scavenger dei dimeri a legame C4-C8 rispetto ai dimeri a legame C4-C6, e il fatto che questi esteri di gallato fossero presenti solo nell'estratto dei semi d'uva.

L'estratto dei semi d'uva contiene OPC composti da dimeri o trimeri della (+)-catechina e della (-)-epicatechina (Bombardelli, Morazzoni 1995; da Silva, Rigaud, Cheynier, et al. 1991; Romeyer, Macheix, Sapis. 1986). Le procianidine dimeriche comprendono le procianidine B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, e B8. Vi sono sei trimeri che includono le procianidine C1 e C2. Sono inoltre presenti molti galloil procianidine, soprattutto gli esteri di gallato delle procianidine dimeriche, ed alcuni acidi gallici liberi. (Bombardelli, Morazzoni 1995; da Silva, Rigaud, Cheynier, et al. 1991).


Attività biologica dei flavonoidi
Introduzione
La leggenda vuole che a scoprire per la prima volta le proprietà dei flavonoidi fossero gli uomini della spedizione francese comandata da Jacques Cartier, nel 1534, che doveva esplorare il fiume St. Lawrence di New York. Bloccati ben presto dai ghiacci e costretti ad una dieta ridotta a base di biscotti e carne secca, gli uomini mostrarono i primi segni di scorbuto (avitaminosi da Vit C). L'incontro fortuito con un nativo americano che mostrò loro come preparare un decotto di corteccia e aghi di pino li salvò.
All'inizio degli anni 30 del secolo scorso s'iniziò a studiare la cosiddetta vitamina P ottenuta appunto dalla corteccia delle Pinaceae (e anche dall'uva e dalla scorza degli agrumi). L'interesse era dovuto all'azione di questa sostanza sulla correzione della fragilità capillare causata dallo scorbuto.
Solo dopo alcuni anni si scoprì che la cosiddetta vitamina P non era un'entità isolata ma un mix di flavonoidi, che non fu considerato responsabile dell'azione; la vitamina C fu considerata la reale responsabile per l'effetto. Molti studi si concentrarono allora sull'importanza della vitamina C isolata.
In tempi successivi vari studi ipotizzarono e dimostrarono che il gruppo di flavonoidi, nella cui matrice era spesso 'ospitata' la vitamina C, avesse un effetto “tipo ascorbato” sia migliorandone l'assorbimento, sia proteggendolo dall'ossidazione, sia sostituendolo in alcune funzioni biologiche (Hughes and Wilson 1977)
Il professor Masquelier riuscì ad isolare e a chiarire la struttura di quelli che furono allora chiamati picnogenoli e che oggi sono denominati complessi oligomerici di proantocianidine (OPCs) od oligomeri procianidolici (PCOs). Nel 1951 Masquelier brevettò il metodo d'estrazione degli OPC dalla corteccia di Pino e nel 1970 quello dai semi di Vitis vinifera.

Farmacologia
Farmacocinetica
I dati sulla biodisponibilità dei flavonoidi sono scarsi ma secondo Hollman (1997) sono abbastanza da suggerire che questi composti sono assorbiti in quantità significative. Flavonoidi come la quercitina possono essere assorbiti sia come glicosidi sia come agliconi (Cova et al 1992; Hollman 1995). Parrebbe che il picco d'assorbimento si abbia 2-3 ore dopo l'ingestione (Hackett 1983). Nel fegato è probabile che formino coniugati come glucoronidi o solfati. In parte il loro destino è determinato dallo schema d'idrossilazione: i composti con schema d'idrossilazione 5,7 e 3',4' sono suscettibili d'idrolisi e rottura dell'anello eterociclico da parte della microflora intestinale (Griffiths 1982). Anche le catechine sono assorbite in maniera significativa: sono state trovate nel plasma dopo 1 ora e in 24 ore in un campionamento delle urine dopo un solo dosaggio orale (Lee et al 1995).

Farmacodinamica
Le proprietà biologiche dei flavonoidi (ed in particolare delle proantocianidine) sono state esaminate molto approfonditamente (Bagchi, Krohn, Bagchi, et al. 1997; Havsteen 1983; Frankel, Kanner, German, et al. 1993; Bombardelli, Morazzoni, Carini, et al. 1997).
Essi esercitano un'attività protettiva per il tessuto connettivo che circonda i capillari, ed estendono la funzione della vitamina C aumentandone l'assorbibilità, proteggendola dal danno ossidativo e in parte sovrapponendosi ad essa in qualche attività. Questo spiega la maggior efficacia, resistenza agli shock termici ed assorbibilità della vitamina C contenuta, ad esempio, nella Rosa canina, rispetto all'ascorbato isolato.
L'azione sul connettivo, e quindi sui capillari, è quella più largamente riconosciuta e provata anche a livello clinico.
I flavonoidi infatti hanno una buona affinità per le proteine, a cui si legano facilmente. Quest'affinità è paragonabile a quella dei tannini, ed è per questo che alcuni autori spiegano l'azione sul connettivo con paragoni con l'astringenza dei tannini. I legami formati con le proteine del connettivo hanno l'effetto di aumentare il tono del tessuto e di prevenire la tendenza del contenuto dei capillari a fuoriuscire, e quindi riducono l'edema associato a stasi sanguigna o ad infiammazione.
Ma le proprietà ascritte ai flavonoidi sono molte di più.
Le proantocianidine hanno mostrato in vitro di essere in grado di inibire la perossidazione lipidica e l'aggregazione piastrinica, e di influenzare vari sistemi enzimatici come la fosfolipasi A2, la cicloossigenasi e la lipossigenasi (Bagchi, Krohn, Bagchi, et al. 1997; Bagchi, Garg, Krohn, et al. 1998; Robert, Godeau, Gavignet-Jeannin, et al 1990).
E' necessario ricordare che la maggior parte degli studi sono stati compiuti in laboratorio, spesso in vitro. Sarà quindi necessario esercitare una certa cautela nel generalizzare questi risultati, e in alcuni casi le generalizzazioni non si sono dimostrate giustificate. L'attività di un composto antiossidante può essere influenzata da altri composti con i quali coesiste (come l'ascorbato); può anche essere modificata da ambienti enzimatici oppure da ambienti microbici come quello del sistema digestivo dell'uomo. In alcuni casi i metaboliti possono essere più attivi dei composti originali.

Attività in vitro
Attività antiossidante e “scavenging” dei radicali liberi
I composti polifenolici hanno dimostrato di poter inibire gli enzimi lipossigenasi e ciclossigenasi, la perossidazione lipidica, e d'essere “scavengers” dei radicali liberi come il radicale idrossilico, perossilico e superossido. Gli studi hanno anche mostrato un'aumentata capacità antiossidante del plasma umano dopo l'ingestione di polifenoli, e un livello diminuito d'ossidazione del colesterolo LDL. (Serafini, Maiani, Ferro-Luzzi 1998; Serafini, et al. 2000)
I flavonoidi in genere hanno attività scavenger sul radicale ossido nitrico (Van Ackers, Tromp, Haenen, et al 1995), sull'anione superossido (Hu, Calomme, Lasure, et al 1995) e sul singoletto d'ossigeno (Tournaire, Croux, Maurette, et al 1993); è particolarmente interessante la capacità di inibire l'ossidazione delle lipoproteine a bassa densità mediata dai macrofagi e quindi di ridurre l'aterogenesi (Aviram and Fuhrman 1998)
Grazie alla loro affinità per le proteine, i flavonoidi si legano a moltissimi enzimi, inibendoli. L'inibizione della ciclossigenasi (COX) e della lipossigenasi (LOX) (Alcaraz, Ferrandiz 1987) potrebbero essere alla base della loro attività antinfiammatoria, riconosciuta da sempre dai fitoterapeuti, seppure se spesso solo a livello empirico. Altri enzimi inibiti in vivo comprendono: xantina ossidasi (Hatano, Yasuhara, Yoshihara, et al. 1990; Bombardelli, Morazzoni, Carini, et al 1997), GMP ciclico fosfodiesterasi (Rucksthul, Beretz, et al 1979), AMP ciclico fosfodiesterasi (Petkov, Nikolov and Uzunov 1981), aromatase (Pelissero, Lenczowski, Chinzi et al 1996), ACE (Pathak, Pathak, Singla 1991) ecc.
Le proantocianidine si sono dimostrate particolarmente efficaci come “scavengers”, come inibitori dell'ossidazione delle LDL e di COX e LOX (Bagchi, Krohn, Bagchi, et al. 1997; Bagchi, Garg, Krohn, et al. 1998; Hatano, Yasuhara, Yoshihara, et al. 1990; Frankel, Kanner, German, et al. 1993; Chen, Chan, Ho, et al. 1996; Nuttall, Kendall, Bombardelli, Morazzoni 1998). In particolare le proantocianidine contenute nei semi di Vitis vinifera sono risultate “scavenger” migliori e migliori inibitrici del danno tessutale che l'ascorbato, la vitamina E succinato, la combinazione di vitamina C e vitamina E succinato, e il beta carotene.
Le OPC hanno anche dimostrato di legarsi in maniera preferenziale ad aree caratterizzate da un contenuto elevato di glicosaminoglicani (epidermide, parete dei vasi, mucosa gastrointestinale, ecc.). Ciò rende le OPC utili per decrescere la permeabilità vascolare e per migliorare la forza dei capillari, la funzione vascolare e la circolazione periferica (Robert, Godeau, Gavignet-Jeannin, et al. 1990)
L'attività antiossidante dei flavonoidi potrebbe essere alla base dell'attività antinfiammatoria e antipiastrinica (Robak and Gryglewski, 1996) sia grazie alla struttura dei flavonoidi sia alla loro capacità di penetrare la membrana lipidica della cellula (Saiija, Scalese, Lanza, et al 1995)

Meccanismi
I flavonoidi agiscono come antiossidanti attraverso una serie di meccanismi. Il più importante è quello dell'attività scavenging dei radicali liberi; i polifenoli possono rompere la catena di reazione dei radicali liberi.
Per definire un composto come antiossidante esso deve rispondere a due condizioni:
? Quando è presente a basse concentrazioni, paragonato al substrato da ossidare, può rallentare in maniera significativa o prevenire l'ossidazione del substrato
? Il risultante radicale formatosi sul polifenolo deve essere stabile in modo da impedire la sua azione come fattore della catena d'ossidazione (Halliwell et al 1995).
In pratica, questi composti devono stabilizzare il radicale libero. Questa stabilizzazione avviene normalmente per mezzo di una delocalizzazione, o di legame idrogeno intramolecolare, oppure per mezzo di un'ulteriore ossidazione grazie ad una reazione con un altro radicale. (Shahidi and Wanasundara 1992). In genere si ha il “dono” un elettrone (accompagnato da un nucleo d'idrogeno) dal gruppo idrossi ad un radicale libero. Quest'elettrone stabilizza ed inattiva il radicale. Nel processo il composto polifenolico diventa un radicale aroxilico che è molto più stabile del radicale libero che è stato ridotto; il risultato è lo stop della catena ossidativa lesiva.
Gli studi sul rapporto struttura-funzione dei flavonoidi rispetto al potenziale antiossidante (Bors et al 1990; Chen et al 1996; Rice-Evans et al 1996; Van Acker et al 1996; Cao et al 1997) mostrano che le seguenti caratteristiche strutturali sono le più significative:
? Una struttura orto-diidrossi (catecolo) nell'anello B, che permette la delocalizzazione elettronica
? Un doppio legame 2,3 congiunto ad una funzione 4-cheto, che permettono la delocalizzazione elettronica dall'anello B
? Gruppi idrossilici in posizione 3 e 5, che favoriscono il legame idrogeno al gruppo chetonico
La figura qui sotto mostra i siti interessati alle interazioni

Un altro importante possibile meccanismo è quello della sinergia tra flavonoidi, acidi fenolici ed altri antiossidanti fisiologici come l'ascorbato o il tocoferolo. L'interazione sinergica di questi antiossidanti può essere esemplificato dall'aumento dell'azione antiproliferativa della quercetina grazie all'aggiunta di ascorbato, probabilmente grazie alla protezione contro la degradazione ossidativa data dall'acido ascorbico al polifenolo (Kandaswami et al 1993). Alcuni dati indicano che l'ascorbato e il glutatione lavorano in maniera sinergica con i polifenoli, rigenerandoli rimpiazzando gli atomi d'idrogeno persi (Bombardelli E, Morazzoni P. 1995).
Ancora un altro meccanismo per l'attività antiossidante in vitro sembra derivare dalla capacità dei flavonoidi di complessare ioni metallici proossidanti come il ferro e il rame (Ferrali, Signorini, Caciotti et al 1997), impedendo loro di entrare in reazioni di tipo Fenton (reazioni (1) e (2)) che possono generare radicali idrossilici altamente reattivi (Haliwell et al 1995)


Comparazione tra alcuni flavonoidi antiossidanti
Abbiamo visto come un fattore che influenza la capacità antiossidante dei flavonoidi sia il grado d'idrossilazione dell'anello B.

Questa tendenza all'aumento della capacità antiossidante con il grado d'idrossilazione continua con le OPC multi idrossilate (Romeyer, Macheix, Sapis 1986).
Altre attività provate in vitro:
? Antivirale (specialmente dei flavoni 3-metossilati) (Pathak e Pathak 1991)
? Antibatterica (Pathak e Pathak 1991)
? Antistaminica (attraverso l'inibizione del rilascio mastocitario - Amella, Bronner, Briancon, et al 1985)
? Antiaggregante piastrinica (Pathak e Pathak 1991)
? Antimutagena (Liviero, Puglisi, Morazzoni, Bombardelli 1993).
? Spasmolitica (Hamad, Abdalla 1997)
? Antiallergica
? Vasodilatatoria (Bagchi, Garg, Krohn, et al. 1998; Bagchi, Krohn, Bagchi, et al. 1997)

Azioni su modelli animali
La somministrazione orale di OPC da semi di Vitis vinifera producono un effetti ipocolesterolemico in un modello animale di ipercolesterolemia; Nello specifico ha prevenuto l'aumento in colesterolo plasmatico totale e LDL e la diminuzione di HDL (Tebib, Bessanicon, Rouanet 1994).
In un differente modello animale d'ipercolesterolemia, gli OPC hanno abbassato in maniera significativa rispetto ai controlli il livello di colesterolo legato all'elastina aortica (Wegrowski, Robert, Moczar 1984).
In un modello animale di immunocompromissione la somministrazione orale di OPC ha elevato in maniera significativa la citotossicità delle cellule “natural killer” e ha modulato “ex vivo” i livelli di interleuchina-1, interleuchina-6, ed interleuchina-10 (Cheshier, Ardestani-Kaboudanian, Liang, et al. 1996).
Sempre su modelli animali sono state evidenziate attività antiossidante, epatoprotettiva, antiulcera e analgesica (Pathak e Pathak 1991), antinfiammatoria (Pelzer, Guardia, Osvaldo et al 1998; Galvez, Zarzuelo, Crespo et al 1993), antichemiotossica (Elangovan, Sekar, Govindasamy 1994; Yasukawa, Takido, Takeuchi et al 1990) e ansiolitica (apigenina e crisina - Salgueiro, Ardenghi, Dias et al 1997). Molti flavonoidi sono diuretici incrementano la produzione di succo pancreatico.

Possibili meccanismi
L'attività antiossidante, legata alla facilità di penetrazione della membrana cellulare, potrebbe spiegare l'azione antinfiammatoria e antiaggregante piastrinica (Pace-Asciak et al 1995).
L'attività protettrice vascolare è molto probabilmente legata ad una varietà di meccanismi, da quelli sul connettivo a quelli antiossidanti a quelli antinfiammatori.
Aumentano inoltre la concentrazione di vitamina A ed E nel fegato, agiscono sinergicamente con la vitamina C e inibiscono l'ossidazione aerobica.
Hanno inoltre la capacità di inibire l'aggregazione piastrinica. Tutte queste azioni diminuiscono la fragilità e la permeabilità capillare, e abbassano la pressione arteriosa.
In definitiva, una pianta con un'alta percentuale di flavonoidi sarà particolarmente utile in caso di problemi circolatori. Essi agiscono come fattori calmanti e stabilizzanti della circolazione periferica, e grazie alle loro attività antinfiammatorie e diuretiche la loro azione e' anche più completa; un classico esempio di questa completezza e' Crataegus oxyacantha.

Studi clinici
In uno studio clinico in doppio cieco, 71 pazienti sofferenti d'insufficienza venosa periferica 300 mg di OPC da semi di Vitis vinifera il giorno. Fu osservata una riduzione significativa della sintomatologia nel 75% dei pazienti trattati rispetto al 40% dei pazienti nel gruppo di controllo (placebo) (Thebaut , Thebaut, Vin 1985).
E' stato confermato inoltre che una somministrazione singola di 150 mg di OPC aumenta il tono venoso in pazienti con vene varicose estese (Royer, Schmidt 1981).
In uno studio clinico in doppio cieco un gruppo di pazienti anziani con bassa resistenza capillare naturale o iatrogena sono stati trattati con 100-150 mg il giorno di OPC da semi di Vitis vinifera, oppure con placebo. Il 53% dei pazienti nel gruppo verum dimostrarono miglioramenti notevoli nella resistenza capillare dopo circa due settimane. Tutti i pazienti in questo gruppo raggiunsero il massimo del beneficio dopo tre settimane di trattamento (Dartenuc, Marache, Choussat 1980).
In uno studio aperto, 147 pazienti affetti da retinopatia hanno ricevuto 100 mg il giorno di OPC da semi di Vitis vinifera. Gli OPC hanno trattato con successo gli essudati secondari all'ipossia di natura diabetica, infiammatoria ed arteriosclerotica (Verin, Vilda, Maurin 1978).
In uno studio clinico controllato su 63 donne sofferenti da tumore al seno, gli OPC sono stati testati su edema post-chirurgico delle estremità superiori, usando 300 mg al giorno per sei mesi. Dopo sei mesi il punteggio funzionale del gruppo verum era migliorato in maniera significativa. In particolare si è osservata la scomparsa del dolore nel 59% dei pazienti trattati contro il 13% dei pazienti del gruppo placebo (Pecking, Desprez-Curely, Megret 1989).

Studi epidemiologici
Molti studi epidemiologici supportano una relazione positiva tra assunzione alimentare di flavonoidi e diminuzione del rischio di infarto, malattie coronariche e tumore al polmone (Keli, Hertog, Feskens 1996; Knekt, Jarvinen, Reunanen, et al 1996; Rimm, Katan, Ascherio et al 1996; de Stefani et al. 1999a; de Stefani et al. 1999b; Garcia et al. 1999; Garcia-Closas et al. 1999; Garcia-Closas et al. 1998; Hertog et al. 1993b; Hertog et al. 1994; Hertog et al. 1997; Knekt et al. 1997; Le Marchand et al. 2000; Yochum et al. 1999)

Riassunto dei risultati
L'apporto di flavonoli e flavoni è inversamente associato al rischio di infarto del miocardio non fatale
E' stata riscontrata una moderata associazione inversa tra apporto di flavoni e flavonoli e rischio di claudicazione intermittente, che diventa però non significativa dopo l'aggiustamento per altri antiossidanti.
L'apporto di flavonoli e flavoni è inversamente associato al rischio di tumore al polmone.
Un consumo elevato di vegetali è associato ad un basso rischio di infarto del miocardio non fatale, morte coronarica, infarto cerebrale, claudicazione intermittente e tumore al polmone, ma anche a rischi più elevati di tumore uroteliale.
Il consumo di frutta è inversamente associato al rischio di emorragia intercerebrale e tumore al polmone.
Un consumo elevato di piccoli frutti è collegato ad un basso rischio di tumore alle cellule renali. Il rischio di morte coronarica, claudicazione intermittente e di tumore al polmone sono più bassi tra i bevitori di vino che tra i non bevitori.
Il consumo di te è associato solo ad un rischio ridotto di tumore al polmone.

Si può concludere che esiste un più forte e consistente rapporto inverso tra piante contenenti flavonoidi e rischi cardiovascolari e tumori di quanto non esista tra flavonoidi isolati e gli stessi rischi.

Applicazioni terapeutiche
Il danno da radicali liberi è fortemente associato con quasi tutte le patologie croniche degenerative. Il ruolo degli antiossidanti è quindi potenzialmente molto importante e vasto.
Hanno già un ruolo importante nel trattamento di: insufficienza venosa, vene varicose, fragilità capillare e retinopatie; sono promettenti come rimedi per la prevenzione delle malattie cardiovascolari, per il trattamento di patologie cardiovascolari e del tumore al polmone, e potrebbero dimostrarsi utili nel futuro in caso di artrite, tumori diversi da quello al polmone, AIDS e altre malattie croniche degenerative.


Riassunto
Idrosolubili: estratti male da solventi ad alta percentuale di alcol, è preferibile estrarre con alcol al 30%
Miglior forma galenica: è difficirle dirlo, dato che i flavonoidi sono nella maggior parte dei casi accompagnati da altri costituenti con solubilità diversa; è necessario valutare caso per caso. Vi saranno comunque molti rimedi che portanno essere utilizzati in infuso, valorizzando il contenuto in flavonoidi. Esempio classico la Calendula, pianta a flavonoidi e resine: se estratta con alcol all'80-90% è un rimedio resinoso, antibatterico ed antiinfiammatorio a contatto, se estratta al 25% o in infuso è un rimedio a flavonoidi, antiinfiammatorio a contatto e sistemico.

Azioni
1. Protettrice del connetivo e della microcircolazione
2. Antiedematosa e stimolante circolatoria
3. Antiinfiammatoria sistemica
4. Antiossidante
5. Preventiva del danno cardiovacolare
6. Epatoprotettiva
e molte altre meno generalizzabili

Piante a flavonoidi
? Achillea millefolium herba (achillea, millefoglie)
? Aesculus hippocastanum semen (semi di ippocastano)
? Astragalus membranaceus radix (radice di astragalo)
? Crataegus oxyacantha (foglie, fiori e bacche di biancospino)
? Fagopyron esculentum (grano saraceno)
? Ginkgo biloba fol (foglie di ginkgo)
? Glycyrrhiza glabra radix (radice di liquerizia)
? Matricaria recutita flos (fiori di camomilla tedesca o blu)
? Sambucus nigra flos (fiori di sambuco)
? Tilia spp fol ( foglie di tiglio)


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Marco Valussi
Luciano Posani

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