InfoErbe

Article Index
Qualità e standardizzazione delle piante medicinali
Page 2
Page 3
Page 4
Page 5
Page 6
Qualità e standardizzazione delle piante medicinali

Marco Valussi

In fitoterapia il problema della qualità è diverso e più complesso di quello relativo ai farmaci di sintesi.  Il concetto di qualità è, infatti, per la stessa natura del materiale vegetale, più difficile da definire ed analizzare, e più difficile da realizzare praticamente.  Ma rimane il problema fondamentale.  Senza la sicurezza della qualità, la terapia non ha fondamenta solide sulle quali basarsi.

Cosa intendiamo per qualità?
Lasciando da parte per il momento problemi più specifici come la scelta di cultivar particolari, o la ricerca sui fattori climatici e pedologici, vorrei proporre che nel campo della fitoterapia per qualità dobbiamo prima di tutto intendere la preservazione, nel preparato galenico, della complessità delle piante.  Come più volte affermato da autori italiani e stranieri, è il fitocomplesso il responsabile dell’azione specifica della pianta, e non le molecole isolate da essa (fatto salvo il fatto che alcune molecole giochino un ruolo più importante o più centrale di altre, e lasciando da parte casi eccezionali di piante che si possono ridurre a molecole singole, come per la Digitalis).
La ricerca farmacologica convenzionale tende a ricercare un principio attivo che possa poi essere facilmente standardizzato, brevettato e immesso sul mercato.  Questo processo applicato ai rimedi erboristici può portare a distorsioni gravi circa il loro modo di azione ed il loro potenziale. L’effetto totale della molteplicità di costituenti chimici in ogni pianta non può normalmente essere paragonata con le azioni specifiche dei costituenti chimici che si suppongono attivi all’interno della pianta.
Anche quando una molecola venga identificata come indubbiamente farmacologicamente attiva, si dimentica il fattore fondamentale giocato dalle componenti più “umili” non solo nel determinare la “regolazione fine” dell’azione di una pianta (sinergia o addizione farmacodinamica), ma anche l’attività di mediazione e di regolazione della biodisponibilità, attraverso sinergismi farmacocinetici.  
Secondo la definizione di Berembaum, si definisce sinergica una interazione nella quale il risultato è maggiore della somma dei risultati delle singole componenti, ed è anche maggiore del risultato di ogni singolo componente.  Il risultato deve essere quindi super-additivo. Se in una miscela complessa di composti chimici tutti agiscono sullo stesso target biologico, l’effetto finale equivarrà di solito agli effetti sommati di tutti i componenti, mentre se gli stessi composti agiscono su diversi target nello stesso processo patologico, il risultato potrà essere sinergico (sinergia farmacodinamica). Esempi di questo tipo sono il biancospino (interazioni tra procianidine e flavonoidi), aglio (ad esempio ajoene e allicina), Cannabis (tetraidrocannabinolo e cannabidioli), iperico (ipericine, iperforina, xantoni, flavonoidi, procianidine), Ginkgo biloba, Valeriana officinalis, e molti altri.
Il fatto che più elementi possano agire in sinergia è mostrato anche dal fatto che le formulazioni combinate di più piante medicinali possono aumentare sia l’attività che la biodisponibilità delle stesse rispetto alle singole piante.
Un problema sorge inoltre quando un componente, che inizialmente si pensava fosse il solo responsabile per l’effetto terapeutico di una pianta, viene standardizzato all’interno di un estratto a scapito di altri componenti.  E’ spesso il caso che nel tempo altre ricerche mostrino come il supposto principio attivo fosse meno significativo di quanto si pensasse.  L’analisi di uno studio recente sull’uso del Tanacetum parthenium come profilassi per l’emicrania, che ha dato risultato negativo, suggerisce che l’assenza di efficacia sia stata causata dal fatto che i ricercatori usarono un estratto standardizzato per 0.5 mg di partenolide. Gli autori di questo studio ammisero poi che la preparazione “fosse mancante in parte o del tutto di altri costituenti presenti nella foglia” , e che non era possibile essere sicuri che l’assenza di attività non fosse dovuta alla standardizzazione troppo riduttiva.

Qualità come ricerca del miglior materiale di partenza
Chiarita l’importanza del fitocomplesso, e la fondamentale differenza esistente tra farmaci di sintesi e fitoterapici, ci troviamo ad affrontare il problema, pratico, di come ottenere prodotti di qualità.  Il problema esiste perché, come abbiamo visto, le piante sono delle entità biologiche chimicamente complesse che devono comunque essere processate in qualche modo e che quindi inevitabilmente soffriranno della perdita di parte delle loro attività.
Ma anche se lasciassimo da parte per il momento il problema dei processi trasformativi, rimane il problema della qualità del materiale vegetale di partenza.  A differenza delle molecole isolate, che sono definite puramente dal punto di vista chimico, le piante sono entità definite dal punto di vista biologico, ed anche quando questa definizione sia rispettata esiste una certa incertezza chimica.  La composizione chimica può variare anche di molto a seconda del variare di fattori genetici, climatologici e pedologici.
Per superare quest'empasse si può cercare l’aderenza a rigorosi standard di coltivazione, raccolta ed essiccazione.  Ma l’industria si è concentrata soprattutto sul contenuto finale in principi attivi come standard di qualità per la selezione.  Si è in altre parole iniziato a “cercare” i composti attivi delle piante, per massimizzare il loro contenuto.  Quest'approccio è però molto riduttivo, e molto spesso si è dimostrato semplicemente sbagliato, non solo e non semplicemente perché non esiste un unico composto attivo, ma soprattutto perché spesso l'attività della pianta dipende dalla sinergia di vari composti.
Un approccio simile ma che tiene conto di queste critiche è quello che cerca di individuare uno o più composti/classi di composti che funzionino come marker di qualità, anche se non necessariamente come composti responsabili per l'attività.  Ad esempio, nel caso del timo, l'olio essenziale ed il timolo sono ritenuti validi marker di qualità, senza che venga ascritta a loro l'intera attività farmacologica.  Anche questo approccio ha delle difficoltà, poiché, come si sottolinea, è spesso la sinergia tra i composti che è importante.  Ma fino a che non sarà possibile chiarire meglio la complessità delle piante, è quantomeno un buon inizio, che non deve però distrarci dall'importanza del fitocomplesso.
Nei, pochi, casi nei quali si possiedano sufficienti dati clinici su un estratto totale, si possono utilizzare standard di coltivazione, processazione ed estrazione per assicurare una omogeneità tra lotto e lotto in modo da permettere una sperimentazione clinica e tossicologica stringente.  La standardizzazione si riferisce quindi all’estratto totale che è stato utilizzato negli studi clinici, e non a composti singoli.

 
Standardizzazione: terminologia
Rapporto estrattivo = il rapporto tra il materiale di partenza e l'estratto concentrato finale.  Per estratti più concentrati del materiale di partenza, l'estratto finale viene espresso con 1 ed è il secondo membro del rapporto.  Cioè, 10:1 significa che 10 Kg di materiale vegetale sono stati utilizzati per produrre 1 kg di estratto finale.  In caso invece di un estratto 1:5, 1 kg di materiale vegetale è stato utilizzato per produrre 5 Kg di estratto finale.
Estratto galenico = un estratto galenico è un estratto di una pianta preparato secondo i dettami delle farmacopee tradizionali, che solitamente specificano metodi di preparazione, solvente d'estrazione (solitamente etanolo-acqua) e rapporto pianta/prodotto.  Sono solitamente in forma liquida, anche se la tendenza odierna ad utilizzare forme solide significa che spesso essi vengono concentrati ulteriormente fino alla forma molle o secca. Di solito, visto il tipo di estrazione, vanno dal 4:1 al 6:1, e non superano mai il 10:1
La scelta del solvente etanolo-acqua è invero una buona scelta, e spesso tinture preparate propriamente contengono molte delle componenti della pianta, ma è vero altresì che esso è sempre un solvente selettivo, e che ci sarà sempre qualche componente non estratta, a seconda della gradazione alcolica prescelta.  
E' altrettanto vero che spesso i cosiddetti 'estratti standardizzati' altro non sono che preparati galenici concentrati e fissati ad un livello prefissato di un marker prescelto, e sono quindi 'completi' ne più ne meno del preparato galenico di partenza.
Estratti semipurificati: per ottenere estratti più concentrati del 10:1, dobbiamo utilizzare metodi estrattivi diversi da quelli utilizzati per i galenici.  Solitamente si effettua una estrazione con solventi diversi dall'etanolo-acqua (acetone, esano, CO2 liquida, ecc.); una serie di passaggi estrattivi con solventi diversi (etanolo-acqua e altri); tecniche di isolamento standard come colonne cromatografiche, resine a scanbio ionico, precipitazione, ecc.
Estratti fitochimici selettivi: in questo caso un particolare gruppo fitochimico viene scelto e selettivamente rimosso dalla pianta.
Costanza d'azione del prodotto = questo è uno degli obiettivi dei processi di standardizzazione, ma non è semplice raggiungerlo.  
•    Se i composti scelti come marker non sono gli unici attivi, allora essi potranno variare da lotto a lotto aumentandola variabilità d'azione
•    Se le tecniche analitiche non sono specifiche per il composto marker, ci potrà essere una variazione non registrata
Potenza garantita = il termine potenza si riferisce a risultati biologici, clinici (mentre attività e un termine di laboratorio).  Pochi estratti possono essere garantiti per potenza, e solo dopo studi di efficacia in vivo, preferibilmente in studi clinici umani.
Composti marker = sono composti caratteristici della pianta scelti come indicatori della qualità dell'estratto standardizzato.  Non sono sempre marker di attività, possono infatti essere marker di qualità o di identificazione.  In una situazione ideale, la standardizzazione intelligente secondo un dato marker dovrebbe assicurare una certa omogeneita di contenuto anche degli altri fitocomposti all'interno dello stesso processo produttivo.  Questo non è più vero se si comparano prodotto di differenti produttori.
Composti attivi = questo termine, e il fatto che esistano prodotti standardizzati per composti marker, tende a rassicurarci ma la realtà ci dice che in molti casi i composti marker non sono i composti attivi, ed appare sempre più ovvio che per le piante medicinali il vero composto attivo è l'estratto stesso, o il fitocomplesso. Anche quando vi siano chiare indicazioni che un composto è largamente responsabile per l'azione di una pianta (efedrina per Ephedra) è sconsigliabile pensare alla pianta come ad un mero veicolo per il composto, e la standardizzazione dovrà comunque seguire la naturale composizione della pianta.  Livelli troppo elevati di un compostopotrebbero ridurre eccessivamente l'effettomatrice e portare a effetti non prevedibili a partire dal modello iniziale.  In ogni caso il marker deve essere scelto con intelligenza.
Metodologia analitica = le metodologie analitiche che utilizziamo per misurare il livello di composto attivo o marker dovrebbero servirci per assicurare una misurazione accurata e veritiera, ma possono presentare problemi e spazio per 'giochetti' poco responsabili.  
Nel misurare i livelli di acido boswellico nella Boswellia, la maggior parte dei laboratori utilizza metodi che rilevano semplicemente la quantità di acidi ingenerale: un produttire poco scrupoloso potrebbe semplicemente aggiungere acidi della frutta per alzare il tenore in acido boswellico.  
I metodi gravimetrici ancora utilizzati sono troppo poco precisi e possono portare ad errori grossolani.
E' fondamentale che vengano sempre utilizzati i metodi all'avanguardia
Fitoequivalenza = questo concetto, introdotto per la prima volta in Germania per decidere se un  prodotto offerto in vendita è equivalente a quello utilizzato negli studi clinici di riferimento, va molto al di la del concetto di standardizzazione visto fin'ora.  Infatti due prodotti sono considerati fitoequivalenti solo se hanno lo stesso spettro fitochimico, e non solo lo stesso livello di composto marker.  Inoltre, qualche autorità insiste che si ponga anche un secondo criterio: che i livelli dei marker (o dei loro metaboliti) nel flusso ematico sia simile.

Si sente spesso parlare di preparati standardizzati, ma spesso non è chiaro di cosa si sta parlando.
Per estratto standardizzato nel contesto della fitoterapia possiamo intendere, genericamente, 'un estratto fitoterapico corrispondente a determinati standard'.  In questo caso lo standard può essere molto semplice, come il rapporto tra il materiale vegetale di partenza e il prodotto finito.  In questo senso anche un estratto fluido 1:1, dove 1 Kg di pianta viene processato per ottenere 1 Kg di prodotto finito, può essere definito un estratto standardizzato.  
Generalmente però a questa definizione se ne preferisce una più specifica:
"un estratto standardizzato è prodotto in modo che contenga un livello omogeneo di uno o più costituenti fitochimici che siano derivati dal materiale originale di partenza"

Problemi e dubbi

L’utilità dell’uso di marker comprende la loro applicazione a copo di identificazione botanica, per la rilevazione di adulterazioni e come indicazione della qualità del prodotto durante la produzione e lo stoccaggio. Ma vi sono anche dei problemi, come la mancanza o la limitatezza di metodi di analisi, e il fatto di basarsi unicamente sui marker come indicatori dell’identità. L’eccessiva attenzione data ai singoli composti porta i consumatori, i venditori ed anche i produttori a pensare che il controllo del contenuto in composto marker sia equivalente al controllo degli effetti fisiologici dell’estratto, quando è chiaro che presumere ciò non è sempre valido. In molti casi possiamo dire che la standardizzazione è una metodica di marketing. La standardizzazione infatti colpisce l’immaginario generale e fa innalzare le vendite
La standardizzazione può quindi distogliere l’attenzione dell’utente dalle vere istanze che riguardano la qualità dell’estratto: come è stata coltivata la pianta?  Quando è stata raccolta?  Come è stata essiccata?  Il tipo di solvente usato era adeguato? A quali stress termici, pressori e chimici è stata sottoposta?  la forma finale è adeguata al fitocomplesso?
Lo scopo degli estratti standardizzati è di raggiungere una omogeneità di azione del prodotto erboristico da loto a lotto. A seconda delle circostanze questa omogeneità può non essere reale. Se altri composti oltre a quelli scelti come marker sono importanti per l’attività della pianta, e non vengono anch’essi mantenuti costanti nel processo produttivo, allora il prodotto standardizzato non avrà una costanza di attività.  
Gli estratti standardizzati non sono una garanzia di qualità, come vengono invece spesso dipinti. Una scelta inappropriata dei composti marker, una scelta o una esecuzione sbagliata delle metodologie analitiche, l’aggiunta di composti fitochimici purificati, o l’incapacità di mostrare la fitoequivalenza, può significare che l’estratto standardizzato è di qualità inferiore o meno efficace di un estratto galenico ben fatto.
Soltanto i produttori che usano metodi scientifici e che hanno una ottima comprensione dei complessi problemi legati alla qualità degli estratti fitoterapici saranno in grado di produrre estratti standardizzati di buona qualità.
Possiamo riassumere i presupposti al buon uso del termine standardizzazione:
1.    I metodi analitici necessari per assicurare che un prodotto rispecchi i claims sul contenuto in estratto dipendono grandemente dal tipo di pianta usata e dal claim portato (quantitativo in termini di peso, di volume, di composto marker?).
2.    Tutto ciò che può essere detto quando un produttore riesce a garantire il contenuto del prodotto con un appropriato metodo analitico, è che si assicura un target quantitativo. E’ importante riconoscere che questo target quantitativo può essere o meno rilevante per le istanze di qualità
3.    L’utilizzo di composti marker non è necessario per la produzione di prodotti di qualità, e neppure la quantificazione accurata di un composto marker sull’etichetta di un prodotto non implica necessariamente un grado maggiore di qualità

Ovvero, standardizzare quantitativamente non solo non assicura la qualità di un prodotto, ma a volte neppure la sua identità. In assenza di marker certi, come possiamo valutare la qualità di un prodotto? La qualità del prodotto dipenderà da tutta la filiera produttiva:
1.    Piante di alta qualità
2.    Staff produttivo con esperienza e competenze specifiche sulle piante
3.    Formulazione appropriata
4.    Processi manifatturieri eccellenti
5.    Test sul prodotto finito (comprendenti se necessari e rilevanti, i test analitici sui marker)


Licenza Creative Commons
Il database InfoErbe
è pubblicato con
Licenza Creative Commons

Marco Valussi
Luciano Posani

Copyright 2000 - 2005 Miro International Pty Ltd. All rights reserved. Mambo is Free Software released under the GNU/GPL License.